Det finns växande bevis runt om i världen att autoimmuna antikroppar som angriper kroppen kan bli nyckeln till att förstå de värsta fallen av SARS-CoV-2-infektion. Det finns flera teorier om hur autoimmunitet beror på covid och andra infektioner. Vissa människor kan helt enkelt vara inledningsvis predisponerade för att göra autoantikroppar.
Mer än ett år har gått sedan tillkomsten av covid-19, men mysterierna kvarstår: varför blir vissa människor mycket allvarligare sjuka än andra? Varför förvärras lungskador ibland även efter att kroppen verkar ha blivit av med SARS-CoV-2-viruset? Och vad ligger bakom den gemensamma multipla organsjukdomen som utvecklas hos patienter med långvarig covid under flera månader? En växande mängd forskning visar att åtminstone några av dessa frågor kan förklaras av att immunsystemet av misstag angriper sin egen kropp - detta kallas autoimmunitet.
"Saker och ting förändras snabbt på detta område, men alla bevis samlas", säger immunologen Aaron Ring från Yale School of Medicine i New Haven, Connecticut.
I början av pandemin föreslog forskare att vissa människor utvecklar ett överaktivt immunsvar mot covid -infektion. Cytokiner, immunsystemets signalproteiner, kan nå farliga nivåer - detta leder till en "cytokinstorm" och är full av skador på kroppens egna celler. Därefter har kliniska prövningar visat att tidig administrering av läkemedel som försvagar immunaktiviteten minskar dödligheten bland svårt sjuka patienter.
Samtidigt betonar forskare som studerar covid alltmer rollen för varulvantikroppar, som angriper antingen element i kroppens immunsystem eller vissa proteiner i olika organ, inklusive hjärtat. Till skillnad från cytokinstormar, som är mer benägna att orsaka kortsiktiga systemstörningar, antas autoantikroppar orsaka punktlig men långsiktig skada, säger immunolog Akiko Iwasaki, Rings kollega vid Yale University.
Autoantikroppar produceras även hos friska människor, men oftast i små mängder, och deras molekyler orsakar vanligtvis varken skada eller attacker på immunsystemet.
Forskare har dock bevis på att skadliga autoantikroppar spelar en roll i ett antal infektionssjukdomar.
Det finns flera teorier om hur autoimmunitet beror på covid och andra infektioner. Vissa människor kan helt enkelt vara beredda att göra autoantikroppar, som sedan hotar att förstöra när de smittas. Dessutom kan infektionen i sig orsaka produktion av autoantikroppar. Om forskare gör detta samband kommer de inte bara med hur man ska behandla effekterna av covid, utan även andra virussjukdomar.
Autoantikroppsdetektering
I slutet av september rapporterade en grupp ledd av Jean-Laurent Casanova från Rockefeller University i New York att mer än 10% av 987 personer med svår covid-19 hade antikroppar som angriper och blockerar verkan av interferonmolekyler av typ 1.,-de brukar hjälper till att stärka immunsvaret mot främmande patogener. Forskare slogs av denna andel, eftersom repertoaren av antikroppar vanligtvis varierar mycket, och ingen i kontrollgruppen har testat dessa antikroppar. Forskare har dock sett dessa antikroppar hos människor innan de smittades med covid-19, så Casanova tror att vissa människor kan vara genetiskt disponerade för att göra dem. Autoantikroppar var vanligare hos män än kvinnor - och detta är ett möjligt svar på varför covid påverkar män mer.
Det första beviset på att autoantikroppar mot interferon kan öka risken för infektionssjukdomar dök upp 1984, och sedan dess har data regelbundet ackumulerats, säger Casanova. Detta förhållande har nu betonats av covid. "Idag har människor förstått problemet", säger han. "De har insett att det som mitt laboratorium har gjort i ett kvarts sekel faktiskt är av stor betydelse."
Casanova testar för närvarande 40 000 människor för att se hur många av dem som redan har autoantikroppar och för att avgöra hur deras uppdelning efter ålder, ursprung och kön kan jämföras med allvarlig covid.
Casanovas förening med autoantikroppar har stötts av andra forskargrupper. Iwasaki, Ring och andra undersökte 194 patienter och vårdpersonal med olika svårighetsgrad av covid för ett brett spektrum av autoantikroppar. Deras studie, publicerad i december och ännu inte peer-reviewed, fann att autoantikroppar mot immunsystemet är vanligare hos infekterade än hos oinfekterade. De hittade autoantikroppar som attackerar B -celler, liksom de som angriper interferon.
Men samtidigt har forskning visat att SARS-CoV-2 kan orsaka produktion av autoantikroppar som angriper kroppens egna vävnader. Några av de infekterade visade autoantikroppar mot proteiner i blodkärlen, hjärtat och hjärnan. Detta var särskilt intressant för forskare, eftersom många av symtomen på pandemin just är förknippade med dessa organ. Om dessa antikroppar existerade i förväg eller om deras produktion utlöstes av infektion med covid-19 är fortfarande oklart. Iwasaki säger att de hoppas kunna undersöka andra fall för att avgöra om det finns ett orsakssamband. Detta kommer att kräva att fler blodprov samlas in före infektion.
Forskare har också upptäckt autoantikroppar mot molekyler som kallas fosfolipider, säger Michel Goldman, immunolog vid Free University of Brussels och tidigare chef för European Initiative for Innovative Drugs. Den största sådana studien, som publicerades i november, fann att 52% av 172 personer som var inlagda på sjukhus med covid-19 hade dessa antikroppar. "Det här är ett allvarligt problem", säger han, "eftersom vissa fosfolipider är kända för att vara involverade i kontrollen av blodproppar, och med covid-19 bryts denna mekanism."
Redan denna månad identifierade en annan peer-reviewed studie en annan typ av autoantikroppar som kan orsakas av covid-19. New York University Langon Center akutläkare David Lee, NYU-mikrobiologen Ana Rodriguez och andra analyserade serumprover från 86 personer som var inlagda med covid-19. De letade efter autoantikroppar mot proteiner som annexin A2, vilket är av särskilt intresse eftersom det hjälper till att upprätthålla stabiliteten hos cellmembranen och upprätthåller integriteten hos små blodkärl i lungorna. Forskarna fann att den genomsnittliga nivån av antikroppar mot annexin A2 hos den avlidne var betydligt högre än hos patienter med icke-kritisk sjukdom. Det är sant, som i andra studier, är det ännu inte klart om dessa autoantikroppar fanns före infektion med coronaviruset.
Autoantikroppsteorin kan förklara en viss fördröjning i början av allvarliga symptom på covid-19. Om de orsakas av cellskador och inflammation från en virusinfektion, som Lee och andra föreslår, bildas autoantikroppar i kroppen i ett par veckor. Detta kan vara anledningen till att storskalig vävnadsskada - till exempel lungor - dyker upp mycket senare än andra symptom som feber, säger han. Således kan autoimmunitet vara den verkliga orsaken till den dödliga förstörelse som fortsätter även när själva coronaviruset försvinner.”Kliniker tänker,” Det här viruset är dödligt, vi måste bli av med det så snart som möjligt.”Men om du pratar med patologer är de som:” Ja, vi ser all denna skada, men själva viruset är inte tillräckligt, säger Lee.
Smittsam idé
Under åren har forskare identifierat ett antal infektioner som orsakar autoimmunitet. Enligt vissa rapporter kan infektion med malariaparasiten få kroppen att attackera sina egna röda blodkroppar och orsaka anemi. Och Epstein-Barr-viruset, som orsakar körtelfeber (även känt som mononukleos), har varit inblandat i dussintals autoimmuna sjukdomar, inklusive lupus. Men det kan vara svårt att skapa en stark koppling: Det är svårt att bevisa om autoimmuna sjukdomar orsakas av en infektion eller på annat sätt, förklarar Anish Suri, president för Cue Biopharma i Cambridge, Massachusetts, som studerar behandlingar för autoimmunitet.
Ett välkänt exempel är halsont med streptokocker. Utan tidig behandling kan denna sjukdom, orsakad av bakterien Streptococcus pyogenes, utlösa en autoimmun reaktion som kallas reumatisk feber, som skadar organ och kan skada hjärtat permanent. Andra bakterier kan också orsaka autoimmunitet: magbakterien Helicobacter pylori antas orsaka en sjukdom som kallas immun trombocytopen purpura (ITP), där kroppen börjar bryta ner blodplättar i blodet. Hos vissa personer med ITP kan antibiotikabehandling för Helicobacter pylori öka antalet blodplättar, vilket tyder på att läkemedlen hjälper till att vända den autoimmuna sjukdomens gång.
Yehuda Shoenfeld, chef för Zabludovich centrum för autoimmuna sjukdomar i Tel Hashomer, Israel, misstänker att covid-19 kan orsaka autoimmuna sjukdomar. I juni förra året publicerade han en artikel om covid-19 och autoimmunitet och citerade exemplet på en 65-årig patient vars antal blodplättar sjönk så mycket i april 2020 att det krävdes blodtransfusion. Även om det inte finns tillräckliga bevis för att detta var ITP, har litteraturen dokumenterat flera dussin andra fall av ITP i samband med covid-19.
Vissa människor kan ha en genetisk anlag för att utveckla en autoimmun reaktion som svar på infektion. Till exempel har vissa DNA som kodar för immunsystemets protein HLA-DRB1, vilket Schoenfeld säger är "ökänt" för sitt samband med autoimmunitet. Det finns misstankar om att ett relaterat protein HLA -DQB1 orsakade en typ av narkolepsi i några av H1N1 "svininfluensan" vaccinerade - resultatet av en autoimmun attack på hjärnans neuroner. Sedan dess har vaccinet övergivits.
Ett annat sätt som patogener kan orsaka autoimmunitet är genom överlappning med komponenter i mänskliga celler. Till exempel har Streptococcus pyogenes ett protein "M" som efterliknar vissa proteiner som finns i det mänskliga hjärtat. Detta fenomen kallas molekylär mimik. I en tidning från juni 2020 fann Schoenfeld och hans medarbetare likheter mellan de många korta sekvenserna av SARS-CoV-2 spikproteinet, vilket gör att viruset kan komma in i celler och humana proteiner. Andra varnar dock för att detta kanske inte har någon påtaglig effekt. "Det betyder inte att patogenmimik inte existerar", säger virolog Brian Wasik från Cornell University i Ithaca, New York. "Men de flesta fall av sådan efterlikning upptäcktes genom att testa hur proteiner från patogener reagerar på antikroppar i laboratoriet."
En annan teori antyder att immunsystemet på grund av inflammation på grund av infektion av misstag anser att de utmatade innehållet i förstörda celler är "främmande" och skapar autoantikroppar mot dessa celldelar, förklarar molekylärbiologen Leona Gilbert. Hon är konsult för det finska diagnostikföretaget Te? ted Oy, som utvecklat och marknadsför antikroppstestet SARS-CoV-2. Gilbert säger att vävnadsskador som åtföljer inflammation får kroppen att attackera sig själv: "Det påskyndar bara utvecklingen av autoimmuna tillstånd", säger hon.
Lee, en forskare som studerade annexin A2, anser att bevisen för att infektioner kan orsaka autoimmunitet har förbises. "I teorin måste vi sedan tänka om dussintals, om inte hundratals sjukdomar", säger han. "Jag förstår inte på något sätt: hur kan du inte märka detta?"
En ny titt på behandlingsmetoder
Om det finns någon autoimmunitetsfaktor - vare sig det beror på människors anlag för covid -19 eller till följd av infektion - kan detta få konsekvenser för behandlingen. Casanova säger att den befintliga autoimmuniteten mot interferon, som kan utsätta patienter för risk för allvarligare sjukdom, kan upptäckas genom blodprov för antikroppar: de blir mer tillgängliga inte bara i forskningslaboratorier utan också på universitetssjukhus.
Casanova föreslår att när de blir smittade med SARS-CoV-2 kommer dessa människor att få ett interferon-β-tillskott så tidigt som möjligt, vilket, till skillnad från andra interferoner, är mindre mottagligt för attacker från immunsystemet. I november förra året visade en preliminär studie att inhalerat interferon-β verkar förbättra det kliniska tillståndet hos covid-patienter, varefter bredare studier av denna terapi började.
Interferonsubstitut är utformade för att öka aktiviteten hos ett försvagat immunsystem. Men om autoantikroppar angriper organ som lungor och hjärna, är den enklaste metoden att slåss att undertrycka immunsystemet.
Redan innan autoantikroppar var i rampljuset, fick antagandet att en cytokinstorm låg bakom det för att undersöka om immunsuppressiva steroider som dexametason eller artritdroger tocilizumab och sarilumab kunde lugna immunsystemet om det var överväldigat. Världshälsoorganisationen rekommenderar nu starkt användningen av dexametason i allvarliga fall, och Storbritannien använder artritläkemedel för patienter med svår covid, efter att kliniska prövningar den 7 januari fann att de minskade dödligheten hos intensivvårdspatienter.
Läkare betonar att oavsett om de används för att undertrycka cytokinstormar eller för att bekämpa autoimmunitet, bör medicinen beräknas noggrant för att inte störa kroppens kamp mot SARS-CoV-2. Suri konstaterar att brett spektrum immunsuppressiva medel gör kroppen mer sårbar för infektioner. Hans företag är ett av få som bedriver prekliniskt arbete för att utveckla modifierade molekyler som verkar längs specifika immunitetsvägar, snarare än att undertrycka immunitet överallt.
Lee säger under tiden att om autoantikroppar mot annexin A2 och andra proteiner är resultatet av covid-19, kan det vara meningsfullt att studera vad som händer med patienternas plasma när det rensar ut dessa antikroppar.
Forskare är angelägna om att förstå om autoimmunitet är associerad med det långsiktiga covid-förloppet.”Först och främst vet vi inte om autoantikroppar bidrar till sjukdomens långsiktiga förlopp, och i så fall hur mycket? Hur länge håller de? Hur länge producerar kroppen dessa antikroppar? - säger Ring. Men att svara på dessa frågor är svårt, eftersom människor naturligt producerar många typer av antikroppar - inklusive autoantikroppar.
Ring hoppas att forskning om virus och autoimmunitet i slutändan kommer att ge välbehövliga svar för patienter med postviral autoimmunitet, inklusive de från covid-19. "Dessa patienter är mycket upprörda", säger han. - Läkare tror inte på dem och skickar dem till psykiatriker. Det kommer att vara mycket viktigt att förklara för dessa människor att de har en verklig sjukdom och att visa vad som exakt orsakar det."
